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苯并噻吩甲醛的合成研究

发布日期:2019-08-11 19:55   来源:未知   阅读:

  浙江大学硕士学位论文苯并噻吩-3-甲醛的合成研究 姓名:王岭 申请学位级别: 硕士 专业:应用化学 指导教师:陈英奇戴立言 20060101 浙江大学硕士研究生论 摘要苯并噻吩一3一甲醛是一个重要的有机合成中间体,而且常用作合成多环 噻吩同系物的基础原料。在参照了多篇文献的基础上,我们选择了一条由苯硫酚为 起始原料,经过硫醚化、环化、光照溴化、季铵盐化、水解共五步反应的合成路线一甲醛。该路线所需原料便宜易得,步骤简洁,操作简便,总收 率达32%,最终产品纯度达98%以上。对各步反应条件进行优化,该路线可以 很容易的实现苯并噻吩一3一甲醛的定制化生产。关键词:苯并噻吩一3一甲醛, 3-甲基苯并噻吩,合成,N一溴丁二酰亚胺,光照溴化,Sommelet反应 江大学硕士研究生论文Benzo〔b〕thiophene一3一carbox atdehyde allimportant imermediae organicsynthesis,especially rawmaterial somepolycyclicaromatic thiophenes.R eviewing various synthetic methods,we synthesizedBenzo〔b〕thiophene-3-carbo xaldehyde from benzenetiol via thiolat ion,cyclization,bromination,qumefism ion hydrolysis.Theoverall yield purityof98%were achieved.A fter improving investigatingtechn ical conditions reactions,a scientific synthetic route avourabletechnical conditionshave enfound,it provide ourcu stom chemical manufacture.Key word:Ben zo〔b〕thiopherie一3一carboxaldehyde,3-m ethylbenzo〔b〕thiophenesynthesis,N-Br omosuccinimide,Photochemical reactio n,Sommelet reaction 浙江大学硕士研究生论文第一章文 献综述 1.1.概述 1.1.1.弓l言 苯并噻吩及其衍生物在医药工业、有机 合成工业、农药工业、感光工业、化工生产等行业中有重要的用途嘶1。其大多来 源于煤焦油,岩层油,以及相关的煤化工的产品。但由于提取纯物质有相当的困难, 而且煤矿资源也越来越缺乏,因此研究用有机合成的方法来得到苯并噻吩及其衍生 物显得非常有必要‘”。 X=CN,C0002H5, (x)2=cONHcON HCO 圉1.1浙江大学硕士研究生论文 苯并噻吩.3.甲醛是 苯并噻吩的衍生物中的一个非常有代表性的物质【51。通过苯并噻吩.3.甲醛, 我们把它转化成很多其他的衍生物。例如:用氧化银氧化可以制备苯并噻吩一3一 甲酸(2);用硼氢化钠还原可以制备苯并噻吩一3.甲醇(1);与甲醛发生交 叉坎尼扎罗反应还原为苯并噻吩一3一甲醇,然后与肼反应得到1,2-bis(3 -苯并噻吩一甲基)二氮烯;发生安息香缩合反应得到(3),(3)经过氧化再 与邻苯二胺反应可合成喹喔啉衍生物;与2一氨基毗啶发生还原酰化反应合成物质 (4);作为典型的芳香醛,还可以发生佩金(Pekin)反应合成一系列含活 泼亚甲基的化合物如(S)(6)(7)等,如图1.1所示。 醛还是合成两个噻吩环或两个以上多环芳香噻吩的重要基础H02。伊够专。取 原料〔1〕f2】【31141。而且我们也可以用合成苯并噻吩.3.甲醛的方 法合成其他基本原料,最后得到更多环的化合物。现举几个例子如图1.2所示。 Ac,20_Et3NPV令人s/ 图1.2苯并噻吩.3.甲醛的其他用途:合成用于 制备俘精酸酐类、杂环丙酮类、叠氮乙烯基苯并噻唑类、N一羟基脲、B一杂环。 氨基酸类、吡啶并喹喔啉等化合物;用作光致变色材料、抗肿瘤剂、o 2肾上腺素 能激动剂、LFA一1拮抗剂、Fab 浙江大学硕士研究生论文制剂、抗癫痫药、抗病毒剂、PTPs抑制剂和抗菌剂等嘲【30】【3i)〔321。 噻吩.3一甲醛的目前市场情况:需求批量较小,但技术要求高,时间要求紧迫,产品附加值很高,因此非常适合定制化学品〔28〕〔2的生产方式。目前国内 能批量生产苯并噻吩一3一甲醛的厂家非常少,主要依靠国外进口。因此对苯并噻 吩一3一甲醛的合成进行研究,并且探索适合的定制化学品的生产方式显得尤为迫 图1.3苯并噻吩一3一甲 醛的英文名为:Benzo〔b〕thiophelle一3一carboxal dehyde,别名3一甲酰基苯并【b〕噻吩,CA号N〔538〕一20-4〕, 分子式为:C9H60S,分子量162,结构式如图1_3所示,外观为白色或 黄色晶体,熔点58。C,沸点162.163。C。 1.2.文献合成方法 1.2.1.苯并噻盼3-甲醛的合成路线 本节主要讨论已经存在苯并噻吩环后 的合成路线,由此确定出成环步骤的中间体。 早期苯并噻吩一3一甲醛的合成,是 以3一溴苯并噻吩跟格氏试剂反应生成有机金属化合物,再与过量原甲酸乙酯或乙 氧基亚甲基苯胺等反应,先生成缩醛,继而用硫酸水解得到产品,收率17%一2 5%吲。收率不高,操作也比较复杂。如图1.4所示。 浙七大学硕士研究生论文制剂、抗癫痫药、抗病毒剂、王rrPs抑制剂和抗菌剂等旧『301131 苯并噻吩-3.甲醛的El前市场情况:需求批量较小,但技术要求高,时间要求紧迫,产品附加值很高,因此非常适合定制化学品‘28儿2”的生产方式。 目前围内能批量生产苯并嚷吩一3.甲醛的厂家非常少,主要依靠国外进口。因此 对苯并噻吩-3一甲醛的台成进行研究,并且探索适台的定制化学品的生产方式显 得尤为迫切。 1.1.2.苯并噻盼-3-甲醛的简介 圈1.3苯并噻吩一 3一甲醛的英文名为:Benzo〔b〕thiophene-3一carbox aldehyde,别名3一甲酰基苯并〔b〕噻吩,CA号-N〔5381。2 0.4〕,分子式为:Cdt60S,分子量162,结构式如图1.3所示,外 观为自色或黄色晶体。熔点58,沸点162—163’C。 1。2.文献合成 方法 1.2.1.苯并噻盼-3-甲醚的合成路线 本节主要讨论已经存在苯并噻 吩环后的合成路线,由此确定出成环步骤的中间体。 早期苯并噻吩_3.甲醛的合 成,是以3一溴苯并噻吩跟格氏试剂反应生成有机金属化合物,再与过量原甲酸乙 酯或乙氧基亚甲基苯胺等反应,先生成缩醛,继而用硫酸水解得产品,I波率1 7%-25%帆。收率不高,操作也比较复杂。如图而用硫酸永解得产品,收率 17%-25%〔7〕。收率不高,操作也比较复杂。如图l,4所示。 浙江大学 硕士研究生论文制剂、抗癫痫药、抗病毒剂、PTPs抑制剂和抗菌剂等嘲【30】 【3i)〔321。 苯并噻吩.3一甲醛的目前市场情况:需求批量较小,但技术 要求高,时间要求紧迫,产品附加值很高,因此非常适合定制化学品〔28〕〔2 的生产方式。目前国内能批量生产苯并噻吩一3一甲醛的厂家非常少,主要依靠 国外进口。因此对苯并噻吩一3一甲醛的合成进行研究,并且探索适合的定制化学 品的生产方式显得尤为迫切。 1.1.2.苯并噻吩-3-甲醛的简介 1.3苯并噻吩一3一甲醛的英文名为:Benzo〔b〕thiophelle 一3一carboxaldehyde,别名3一甲酰基苯并【b〕噻吩,CA号 N〔538〕一20-4〕,分子式为:C9H60S,分子量162,结构式如 图1_3所示,外观为白色或黄色晶体,熔点58。C,沸点162.163。C。 1.2.文献合成方法 1.2.1.苯并噻盼3-甲醛的合成路线 本节主要讨论 已经存在苯并噻吩环后的合成路线,由此确定出成环步骤的中间体。 早期苯并噻吩 一3一甲醛的合成,是以3一溴苯并噻吩跟格氏试剂反应生成有机金属化合物,再 与过量原甲酸乙酯或乙氧基亚甲基苯胺等反应,先生成缩醛,继而用硫酸水解得到 产品,收率17%一25%吲。收率不高,操作也比较复杂。如图1.4所示。 浙江大学硕士研究生论文OH /---o#-.oH叼一QBr ethyl orthoformate ethoxymethyleneaniline 围1.4 其它路线是利用还原反应来得到苯并噻吩-3.甲醛〔81。 如利用Rosenmud还原反应,在BaS04/毒化钯存在下将酰氯催化氢化 还原为产品醛;以及利用Mafadyen—stevens还原反应,把酰基苯 磺酰肼用碱处理给出产品醛。但这些路线的起始原料不易获得,甚至比产品还难以 得到,反应过程也较复杂,文献收率也不高。如图1.5所示。 H2BaS0 4一Pd Rosenmundreduction McFadyon—Stevensreaction 苯并噻吩也可以利用Sommelet反应来制备‘91,该路线是用六亚甲基四胺将苄卤氨解为卤化氢的盐,然后再水解为相应的产品醛。该路线一卤甲基苯并噻吩有两种比较简单的方法可以制备。文献报道,该路线%,水解得醛的单步收率76.5%。如图1.6所示。 CHO CHCl3H20 图1.6 苯并噻吩一3一甲醛也可以由3一甲基苯 并噻吩的二卤化物碳酸钠或硫酸存在下 浙江大学硕士研究生论文水解成产品醛,对 于芳醛这是一个很不错的反应‘4】”01。过程如图1.7所示。叼洲3_ 0%Na2C03N—bromosuccinimide劬洲鼍 1eq.CH0 2tool九NaOH N—bromosucc inimide 围1.7 其它设计路线一溴苯并 噻吩等通过官能团转化得到产品。但这些路线的文献报道很少。虽然这些路线理论 上是可行的,但不直接简洁,不利于实际生产。 苯并噻吩一3一甲醛还可以通过直 接甲酰化苯并噻吩得到‘”】【1 21。但该路线一甲醛的混合物。理由如下:从形成稳定正离子的共振结构式的多少来 看,亲电试剂进攻C一3位形成的带完整苯环的稳定正离子共窠峁故奖冉 骋患兹氖章不高。文献报道的该路线HC ichloromethylbutyl ether 圈1.8 浙江大学硕士研究生论文1.2.2.3一卤甲基苯并噻吩的合成路线 本节主要讨论形成苯并噻 吩环的路线。 一般来说苯并噻吩环的合成可分两条路线:先有苯环和先有噻吩环。 但由于噻吩环比苯环容易形成,所以前者是主要的。 由上节讨论可以看出,以3.卤 甲基苯并噻吩为中间体合成苯并噻吩一3一甲醛的路线.卤 甲基苯并噻吩的主要思路有两条:一条是先合成不带甲基支链的环,然后反应产生 卤甲基的支链;另一条是直接就合成C一3位带甲基支链的环,然后对支链进行卤 对于不带甲基支链环的路线一氯乙醛在碱存在下反应生成2一苯硫基乙醛,然后缩合成环生成苯并噻吩,再利用Blanc氯甲基化反应得到 3一氯甲基苯并噻吩四【14】【17〕〔19】。如图1.9所示。该路线一氯乙醛为限制性剧毒品,获取非常不方便;文献报道氯甲基化步骤收率6 3%,但下一步与乌洛托品反应,然后水解得苯并噻吩一3一甲醛的总收率为3 1%。该收率比较低是与氯甲基化反应纯度差有直接关系。 P205160一180 CH2CIHCI ZnCl2 图1.9 针对上 一条路线一氯乙醛,也有文献报道使用不是剧毒品的溴代乙 醛缩二乙醇或溴代乙醛缩二甲醇来代替2-A&醛旧四。但原料价格相对较高,效 果也不是很理想,如图1.10所示。 10 浙江大学硕士研究生论文 0MeHs彳飞 P205 NaOH160.180 图1.1 对于直接生成C.3位带甲基支链的苯并噻吩的路线.氯丙酮在碱存在下反应生成1.苯硫基丙酮,然后缩合成环得到3.甲基苯并噻吩,再于 光照和过氧化物存在下,用N。溴代丁二酰亚胺对支链进行溴化得到3一溴甲基苯 并噻吩。该路线一氯乙醛相对容易:文献报道溴 化收率78%,溴化之后的两步总收率61%1131〔18〕【5】〔27〕。 如图1.11所示。 aOH叼洲28r NBS 图1.11 1.3.合成路线筛选与设计 由以上两节 讨论可以看出:由3一卤甲基苯并噻吩为中间体,然后利用Sommelet反应 来制备苯并噻吩.3.甲醛的路线是最简洁的,而且收率比较高,原料易得,操作 也很简单;而在合成3.卤甲基苯并噻吩的路线中,又以由氯丙酮为原料,制得3.甲 基苯并噻吩再经过光照溴化的路线,原料易得,收率较高,操作简单为最佳合成路 因此,我们设计的合成苯并噻吩的路线如下:以苯硫酚为起始原料,在碱性条件下与氯丙酮反应生成硫醚;在五氧化二磷存在下,自身脱水缩合成环得到3.甲 基苯并噻吩;然后在光照下,用N一宕 大学硕士研究生论文甲醛,整条路线所用原料便宜易得,操作简单,收率较高,最终产品纯度98%,是一条非常理想的合成苯并噻吩一3.

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